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    微生物药物类发酵制剂
    发布时间:2019-09-18        浏览次数:485        返回列表
    中药发酵制药技术是在继承中药炮制学发酵法的基础上,吸取了微生态学研究成果,结合现代生物工程的发酵技术而形成的高科技中药制药新技术,是从中药(天然药物) 制药方面寻找药物的新疗效。传统的中药发酵多是在天然的条件下进行的,而现在的中药发酵制药技术是在充分吸收了近代微生态学、生物工程学的研究成果而逐渐形成的。其先进发酵工艺特点是:以优选的有益菌群中的一种或几种、一株或几株益生菌作为菌种,加入中药提取液中,再按照现代发酵工艺制成产品,它是一种含有中药活性成分、菌体及其代谢产物的全组分发酵液的新型中药发酵加工制剂。

    一、微生物发酵中药的应用历史

    早在千余年前,我国已开始用发酵方法制药,直到现在临床仍在应用的发酵(制品) 中药有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等,其工艺均为固体发酵。

    1、微生物发酵中药中所应用到的很多微生物是药用真菌或者含有真菌的混合菌群,其中药用真菌很多本身作为中药来应用。因此一定意义上讲,中药与微生物,特别是与一些药用真菌具有密切的联系。

    早在东汉年间《神龙本草经》中,就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌分别列项论述,这些药物至今沿用不衰。

    2、微生物发酵中药应用历史悠久,也是传统中药加工炮制的重要方法之一,一般主要是起到中药复合炮制的作用。而且很多发酵之后的药物在临床应用上取得了较好效果。

    微生物发酵中药在中医药应用中得到了很大的体现。如片仔癀的主要成分是三七的微生物发酵物;神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鲜青蒿、鲜苍耳、鲜辣蓼按一定比例混匀后经发酵而成的曲剂。

    3、某些传统的微生物制剂一直使用至今,其中以不同中药作为辅料,采用微生物处理后自身成为发酵物组成的一部分,如半夏炮制,神曲制备等。同时随着历史的发展,微生物发酵中药的应用也在不断变化。

    半夏在整个炮制过程中使用到了一些中药,最终形成具有一定功效的以半夏为主要组成部分的中药炮制品。半夏至汉代始用汤洗去毒,即为炮制品。南北朝时增加生姜制、热汤洗、白芥子末制、头醋制等炮制品。唐代增加姜汁制,宋代增加麸炒、热洒炒、酸浆浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、猪苓制、白矾制、萝卜制、姜矾牙皂制和半夏曲。金之时期,增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加盐水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、猪胆汁炒、皂荚白矾姜汁竹沥制,有仙半夏和法半夏。由此可见,半夏的炮制方法繁多,而且种类各异,如仙半夏、半夏曲等,已经成为含半夏的一个复方

    二、微生物发酵中药的研究现状 

    中药发酵研究开始于80 年代,但仅是对真菌类自身发酵的研究,如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体、槐耳发酵等,大都是单一发酵。虽有报道加入中药,但也仅是将中药当做菌丝体发酵的菌质,同时研究发现,含有中药的菌质对原发酵物的功效有影响,只是未见深入研究。目前,已有学者呼吁中药发酵制药可按新药审批办法规定开发新药。同时也开展了另一项研究,即生物转化,我们认为它与中药发酵是密不可分的

    1、利用中药为培养基的组成部分,构建药性菌质,比较发酵前后中药相关成分的变化,为中药与药用真菌的结合寻找突破点,并开发具有良好功效的药物。

    A、固体发酵:以黄芪为药性基质,黄芪占培养基组成10-20%,加入其他营养物质,研究动态过程中多糖、皂苷、蛋白质的变化,结果表明灵芝和黄芪发酵组合是可行的。南京中医药大学的庄毅教授做了这方面的大量研究,兵取得了较多成果。

    B、液体发酵:三株口服液等。

    2、利用微生物转化中药活性成分

    微生物转化的本质是利用微生物生长代谢过程中产生的酶对特定底物进行结构修饰的化学反应,与化学反应相比,它具有区域和立体选择性强、反应条件温和、操作简单、成本较低、公害少等优点,同时能完成一些化学方法难以实现的反应。同时由于微生物种类繁多,繁殖快等特点,所以微生物转化常被用来对天然产物的结构进行修饰,从而获得一些结构更合理或活性更好的先导化合物。另外,微生物在代谢过程中可分泌蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、淀粉酶等几十种胞外酶进入培养基,这些酶有的可以将药物成分分解转化,形成新的化合物。

    3、发酵产物与天然产物成分以及药效的研究,其中主要包括药用真菌深层发酵提取物的药理实验研究。

    3.1发酵产物与天然产物成分以及药效的研究。

    3.2 药用真菌深层发酵提取物的药理实验研究。

    发酵虫草与天然虫草没有明显差异,表明利用虫草菌丝体来代替虫草是可行的。

    雷丸茵发酵方法所获得的雷丸蛋白酶与天然雷丸蛋白酶之间没有明显差别。

    分光光度法对野生蛹虫草与培植蛹虫草清除·0H自由基的作用进行对比。结果表明植蛹虫草完全可以取代野生蛹虫草在抗衰老领域发挥作用,更应当成为发展的重点。

    竹黄菌的深层发酵提取物抗菌实验。竹黄菌发酵液中具有天然抗菌活性物质,且杭菌作用明显,有较广的抗菌谱。

    中药对灵芝菌液体发酵过程中生物量的影响以及其发酵液对慢性支气管炎的疗效。结果发现,单纯灵芝发酵液就具有止咳、祛痰作用,对慢性支气管炎有较好的疗效,而其与中药混合发酵液在部分指标上优于CLFB。

    4、中药提取液对微生物特别是药用真菌生长的影响

    目前研究了一些中药对灵芝菌丝体的生长影响。

    主要指标是:(生物量)及代谢产物(胞外多糖)的影响。

    5、肠道菌群对中药的影响

    传统中草药的使用,绝大多数以口服吸收而发挥作用,药物中的有效成分在进入肠道之后不可避免地与肠道菌群发生关联,某些成分经相应细菌的作用发生代谢转化后被吸收,较小部分的成分则以原形物直接被吸收。在肝脏解毒后经胆汁排泄,与肠道菌群接触发生结合、裂解等代谢转化再次被吸收。体内环境中肠道菌群是完成中药有效成分代谢的重要因素之一,它的作用与肝脏差不多:肠道菌群对中药有效成分的代谢处置主要是以水解和还原反应为主。目前已经发现许多种中药有效成分被肠道菌群代谢后,发生转化,产生出具有较强药理活性的代谢产物。微生物在代谢过程中可分泌蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、淀粉酶等几十种胞外酶进入培养基,这些酶有的可以将药物成分分解转化,形成新的化合物,有的可水解植物细胞壁的纤维素、半纤维素、果胶质等,使细胞破裂,利于有效成分溶出。特别是采用一些酶作用于药用植物材料,使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素等物质降解,使细胞破裂,细胞间隙增加,减小细胞壁、细胞间物质传递屏障、对有效成分从胞内向胞外扩散的阻力减少,可促进有效成分的吸收提高。

    6、利用微生物进行中药提取研究。

    中药材有效成分往往包裹在细胞壁内,植物细胞壁是由纤维素、半纤维素、果胶质、木质素等物质构成的致密结构。在中药有效成分提取过程中,当存在于细胞原生质体中的有效成分向提取介质扩散时,必须克服细胞壁及细胞间质的双重阻力。

    微生物在代谢过程中可分泌蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、淀粉酶等几十种胞外酶进入培养基,这些酶有的可以将药物成分分解转化,形成新的化合物,有的可水解植物细胞壁的纤维素、半纤维素、果胶质等,使细胞破裂,利于有效成分溶出。特别是采用一些酶作用于药用植物材料,使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素等物质降解,使细胞破裂,细胞间隙增加,减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力,可促进有效成分提取率提高。

    7、微生物用于中药的炮制,特别是有毒中药的炮制。

    微生物由于自身存在丰富的酶系而有着在温和条件下分解转化物质的能力。

    利用药用真菌对于这些毒性物质的降解和转化作用,最终可以达到降低毒性、增强功效的目的。

    王和英根据临床酶学的有关理论,采用含有根霉菌和L—赖氨酸等物质的酵曲发酵五倍子。由于根霉菌能促进L—赖氨酸的生成,能促进胃肠道粘膜吸收食物中的蛋白质,有效地避免五倍子所含鞣酸在胃肠道内的竞争性消耗,降低了五倍子鞣酸与肠道内食物中的结合,从而提高了五倍子的收敛作用。

    8、微生物充分利用中药为组成部分的培养基的营养,对药性基质进行了相应的提取与药效及制剂研究。

    冯志华等研究了地衣芽孢杆菌C2-13发酵炮制对红花抗氧化活性的影响。结果红花经C2-13的发酵炮制其抗氧化功效显著提高。HPLC分析还观察到红花中一些成分发生了改变。结论红花中一些有效成分可能是经C2-13的生物转化提高了其抗氧化功效。

    9、中药废弃物的二次利用。

    由于中药按照传统的煎煮和现代的提取方法后,剩下的主要是含有纤维素、半纤维素等的药渣,同时也包括没有提取完全的一些有效成分及一些无机元素等。由于一些微生物具有降解纤维素、半纤维素的功能,因此采用微生物作由于中药药渣,或扩大该中药的适应症,或产生具有保健作用的功能性食品。


    10、微生物发酵中药复合体系的建立。


    将具有一定功效的微生物发酵中药,获得一个具有一定功效的发酵物,也是以后研究的方向之一。

    由于微生物中很多药用真菌具有良好的治疗作用,借鉴中医药组方思想,将一些具有类似或协同作用的中药进行发酵,从而产生具有两者功效或者降低单一药物不良作用的复合体系。

    三、微生物发酵中药的研究展望

    对某一具体发酵中药的研究来说,主要需做好以下工作:1)加强功能微生物的菌种选育工作 不再采用自然酵母菌类,而应进行广泛筛选。我们采用人体内存在的有益菌群为菌种,这些有益菌群自身在胃肠道中就有重要的生理活性作用;毒菌也是一类含有对人有强烈作用效果的菌类,极其少量的活性物质就可引起人的剧烈反应,若用这些菌类发酵有关中药,可能会收到意想不到的效果。如毒蝇鹅膏菌含有神经毒素,能引起人的精神幻觉,在欧美还有食毒蝇菌的嗜好。采用这类毒菌发酵相应的戒毒中药,有可能对开发戒毒类药物有所帮助。2)中药发酵技术及装备研究菌群的生长和繁殖状况是关系中药发酵的关键;3)发酵中药的组方及药理活性研究;4)复合